前列腺癌內(nèi)分泌治療又稱雄激素剝奪療法，于1941年由Huggins和Hodges兩位教授率先證實。兩位的研究證明了手術(shù)去勢或使用雌激素可有效減緩前列腺癌的進展。前列腺癌內(nèi)分泌治療就此拉開帷幕，同時也開創(chuàng)了實體腫瘤內(nèi)分泌治療的先河。到目前為止，前列腺癌的內(nèi)分泌治療依然在不斷更新迭代，為患者帶來更多獲益。

　　內(nèi)分泌治療現(xiàn)狀

　　前列腺癌內(nèi)分泌治療主要針對雄激素進行調(diào)控，途徑主要有兩種：去勢治療（抑制睪丸分泌雄激素）和抗雄治療（阻斷雄激素與受體結(jié)合）。具體實施方案可包括：單純?nèi)葜委煟ㄊ中g(shù)或藥物去勢）、單一抗雄激素治療、最大限度雄激素阻斷療法、早期或延遲內(nèi)分泌治療、間歇內(nèi)分泌治療等。目前各類指南推薦的血清睪酮去勢水平仍為＜50ng/dL(1.7mmol/L)。

　　去勢治療:目前主要的去勢手段為雙側(cè)睪丸切除或采用促性腺激素釋放激素類似物進行藥物去勢。兩種方式效果相似，藥物相較于手術(shù)具有可逆的優(yōu)點。盡管去勢治療只能阻斷來源于睪丸的睪酮，但仍有報告60%-70%的患者病情可得到有效控制。

　　抗雄激素治療:抗雄藥物治療主要是應(yīng)用抗雄激素藥物競爭性阻斷雄激素與前列腺細胞上雄激素受體結(jié)合，進而阻斷雄激素發(fā)揮作用。常用的一代抗雄藥物主要分為兩類：一類為類固醇類藥物，如醋酸甲地孕酮和醋酸患病孕酮，該類藥物由于具有孕激素和糖皮質(zhì)激素活性，副作用較大，臨床上極少單獨使用。 另一類為非固醇類藥物，如比卡魯胺、氟他胺和尼魯米特等，既可單一用藥也可聯(lián)合去勢治療使用。

　　新型前列腺癌內(nèi)分泌治療藥物:前列腺癌患者對內(nèi)分泌治療一般響應(yīng)良好，但治療一兩年后多會出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，此時疾病進入去勢耐受階段，臨床稱之為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），是目前新型前列腺癌內(nèi)分泌藥物研發(fā)重點關(guān)注的階段。CYP17 A1抑制劑—阿比特龍阿比特龍通過抑制代謝酶CYP17 A1 的活性，可抑制脫氫表雄酮的產(chǎn)生，進而減少腎上腺及前列腺癌細胞中雙氫睪酮的產(chǎn)生，達到控制前列腺癌細胞增殖進展的目的。 由于阿比特龍單藥會導(dǎo)致繼發(fā)性的鹽皮質(zhì)激素升高帶來不良反應(yīng)，故目前多聯(lián)合低劑量的外源性糖皮質(zhì)激素協(xié)同開展治療。阿比特龍目前被國內(nèi)外指南推薦用于mCRPC患者的一線治療，也可用于多西他賽化療或恩雜魯胺進展后的治療。在國內(nèi)已于2015年上市，于2017年進入醫(yī)保藥物，患者接受相關(guān)治療的經(jīng)濟負荷已被大大減輕。

　　關(guān)鍵研究結(jié)果:COU-AA-301研究共納入了1195例經(jīng)多西他賽化療后的轉(zhuǎn)移性CRPC（mCRPC）患者。結(jié)果顯示口服阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療方案較安慰劑中位OS延長４.６個月（15.8個月VS. 11.2個月）。阿比特龍耐受度良好，常見不良反應(yīng)有尿潴留、高血壓、低血鉀和水腫等。

　　第二代雄激素受體抑制劑—恩雜魯胺:
　　雄激素通過結(jié)合雄激素受體（AR）可激活相應(yīng)信號通路，最終促進前列腺癌發(fā)生發(fā)展。而恩雜魯胺可與AR結(jié)合，從而阻止雄激素與之的結(jié)合，抑制ＡＲ信號通路，達到治療前列腺癌的目的。恩雜魯胺對AR的親和力比現(xiàn)有一代雄激素受體抑制劑藥如比卡魯胺等，高出5-8倍。恩雜魯胺目前被國內(nèi)外指南推薦用于mCRPC患者的一線治療，也可用于多西他賽化療或阿比特龍進展后的治療。這一藥物目前國內(nèi)尚未上市，患者僅可通過海外購藥等途徑獲取。但是恩雜魯胺的同類藥物，即第二代雄激素受體抑制劑目前正在國內(nèi)開展臨床研究。

　　關(guān)鍵研究結(jié)果:AFFIRM臨床試驗納入了1199例經(jīng)化療的mCRPC患者，與安慰劑相比，恩雜魯胺可顯著延長患者的中位OS 4.8個月（18.4個月VS.13.6個月），并可降低37％的死亡風(fēng)險。 隨后進行的PREVIL臨床試驗結(jié)果表明，對于未經(jīng)化療的mCRPC患者恩雜魯胺可顯著延長無影像學(xué)進展生存期。 常見不良反應(yīng)有高血壓、乏力、癲癇等。 與阿比特龍這類雄激素合成抑制劑相比，恩雜魯胺的優(yōu)點在于無需聯(lián)合使用潑尼松，因而減少了類固醇激素所致的不良反應(yīng)。

　　小結(jié):由于前列腺癌一旦進入趨勢抵抗階段，患者的生存將大大縮短，但現(xiàn)階段所有針對CRPC階段的藥物都免不了耐藥。對這類患者而言，多一種新藥，往往就意味著多一段生命的延續(xù)。針對CRPC階段的新型內(nèi)分泌治療研發(fā)從未停止，相關(guān)的新藥臨床研究也正在積極的進行中。對患者而言，生的希望或許就蘊藏在這些新藥研究中！

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